PD-1专利之争：阿斯利康、默沙东、罗氏相继败走！国内药企出海，如何跨越施贵宝严密的专利保护？

PD-1/L1药物作为“全球药王”的有力争夺者，产品权益可谓“寸土寸金”。

继默沙东和罗氏后，阿斯利康也没能躲开百时美施贵宝（BMS）专利高墙的“围剿”。据媒体报道，阿斯利康已同意向BMS和小野制药（Ono Pharmaceutical）支付5.1亿美元，以解决围绕其PD-1/L1和CTLA-4抗癌药物的所有专利纠纷。

据悉，美国特拉华州的联邦法院法官批准了这两家公司的共同约定，驳回了三起独立的诉讼。在这些诉讼中，BMS指控阿斯利康侵犯其PD-1抑制剂Opdivo和CTLA-4药物Yervoy的专利。同时，阿斯利康发言人在发给媒体的一份声明中也证实，该公司已拿出5.1亿美元，以解决与BMS及其合作伙伴小野制药有关PD-L1抑制剂Imfinzi和CTLA-4抗体Imjudo的所有专利纠纷。

7月28日，阿斯利康公布了2023年上半年和第二季度的业绩情况。《医药经济报》新媒体中心梳理发现，在盈亏驱动因素分析中，针对“SG&A费用”这项指标，阿斯利康表示“受到了与2023年第二季度法律和解相关的5.1亿美元费用的影响”。尽管阿斯利康并未具体说明这笔费用的去向，但市场对此不无猜测可能与BMS涉及的上述知识产权纠纷有关。

在过去十年中，PD-1/L1药物在肿瘤治疗领域引起了巨大的轰动，重塑了包括肺癌、胃癌、肝癌等大瘤种在内的治疗格局，也让默沙东的Keytruda锁定了新“药王”之位。

然而，历史上的每一款畅销药物都绕不开“专利之争”，这也是创新药竞争的本质。除基础核心专利外，BMS还对检测方法、联合用药、医药用途等外围专利进行了全面布局，已然为自身构建了一道严密且强力的专利保护网，这不仅“困住了”默沙东、罗氏和阿斯利康这些跨国制药巨头，也极有可能将给未来想实现全球商业化“出海”的国内药企带来麻烦。

01强势专利令巨头接连认栽

Opdivo是全球首个获批上市的PD-1抑制剂，其最初由美国生物技术公司Medarex和日本药企小野制药在2005年开始合作研发。在2009年，BMS斥资24亿美元，高价收购了Medarex，其主要目的便是将后者开发的免疫检查点抑制剂项目收入囊中，其中就包括后来大获成功的Opdivo。伴随着Medarex的易主，Opdivo的药物所有权转移至BMS，当前这一PD-1抑制剂产品的相关专利由BMS与小野制药共同拥有。

早在2003年2月，小野制药就提交了关于PD-1的国际专利申请PCT/JP2003/008420，这为后续两家药企对该专利及其同族进行的全球化专利布局打下了基础。从最早的这份国际专利申请出发，BMS和小野制药通过继续申请和分案申请获得了大量其他专利，以保护抗体药物发明的不同方面，日后专利诉讼集中的美国专利US 8728474（简称“474专利”）、US 9073994（简称“994专利”）以及欧洲专利EP1537878（简称“878专利”）等皆是来源于此。

BMS的专利布局 来源：TiPLab

2010年9月22日，与上述国际申请相关的“878专利”被欧洲专利局（EPO）批准并生效，这项专利共有以下四项要求：

一是制备阻止PD-1的免疫抑制信号的抗PD-1抗体在治疗癌症药物中的应用；

二是根据权利要求一，其所述抗PD-1抗体是人抗PD-1抗体；

三是抑制PD-1免疫抑制信号的抗PD-1抗体，用于癌症治疗；

四是根据权利要求三，其所述抗PD-1抗体是人抗PD-1抗体。

专家表示，“878专利”权利要求的保护范围较为宽泛，对于“抗PD-1抗体”的特征，该专利以“阻止PD-1的免疫抑制性信号”进行了功能性限定，并未进一步对抗体的结构、形式、序列等进行限定；其次，针对适应症，该专利限定了“治疗癌症”而并未限定癌症的具体类型。简而言之，任何药企未经允许将任何能够阻止PD-1的免疫抑制性信号的抗PD-1抗体用于治疗任何癌症，都可能落入“878专利”的保护范围并造成侵权。

针对“878专利”的权利要求，默沙东曾经于2011年6月向EPO递上了一纸诉状，试图通过异议程序挑战该欧洲专利的有效性。尽管默沙东对该专利提出了优先权不成立、缺乏新颖性和创造性、公开不充分等无效理由，但这些观点并未得到EPO的支持。在2014年6月，默沙东被驳回了异议请求，EPO判定“878专利”有效。不过默沙东并未放弃，随之在欧洲各个国家单独发起了专利挑战。

在2014年5月，默沙东在英国针对“878专利”启动了专利撤回（revocation）程序。而作为回击，BMS和小野制药在英国战场上认为默沙东的Keytruda侵犯了“878专利”的权利，并表明如果判定侵权行为成立将不会要求禁令，而是会让默沙东支付许可费，这也为后续的和解埋下了伏笔。2015年10月，英国高等法院判定“878”专利有效，并且默沙东的侵权行为成立。

另一边厢，专利战火也从欧洲燃烧到了美国市场。2015年7月，BMS在美国德拉瓦州联邦地方法院对默沙东提出了专利侵权的多项诉讼，涉案专利为“994专利”“474专利”等。尽管“994专利”的保护范围比对应的“878专利”窄得多，仅涉及人或人源化抗PD-1抗体，适应症仅涉及转移性黑色素瘤，但这不意味着BMS和小野制药在美国只有如此有限的权利。“994专利”母案US 7595048的权利要求就涉及任意人抗PD-1抗体，以及用于治疗任何过表达PD-L1或PD-L2的癌症。

面对BMS和小野制药共同构建的严密专利保护网，2017年1月，默沙东选择了与BMS、小野制药和解。根据和解协议，在2017年至2023年期间，默沙东需按6.5%的比例向二者支付Keytruda的销售分成，而在2024至2026年这个支付比例将降低至2.5%；而BMS和小野制药则按照3:1的比例平分这笔额外收益。

此次和解后，BMS与默沙东在PD-1领域操戈相向的局面暂告一段落，但该领域的专利纷争才刚刚拉开帷幕。无独有偶，罗氏同样采取支付高额费用的方式进行了和解。在2020年，BMS、小野制药与罗氏就后者的抗PD-L1抗体Tecentriq签订了全球专利许可协议。根据协议，罗氏首先向二者支付了3.24亿美元的费用，并需在2026年之前每年支付全球销售净额个位数的特许权使用费。

02国产PD-1产品“出海”将直面专利考验

在结束与默沙东、罗氏的专利权诉讼案之后，BMS和小野制药将矛头指向了一个新的目标，那就是手握PD-L1抑制剂Imfinzi和CTLA-4抗体Imjudo两大重磅药物的阿斯利康。

2022年3月，BMS向美国特拉华州地方法院提起诉讼，控告阿斯利康的重磅实体瘤药物Imfinzi至少侵犯了8项与Opdivo相关的专利权。今年1月，BMS控告阿斯利康的Imjudo侵犯了自家CTLA-4抗体Yervoy以及Yervoy与Opdivo联合治疗的两项专利。今年4月，BMS在提起的另一项专利诉讼中再次增加了一项阿斯利康对Opdivo的专利侵权。

事实上，无论是默沙东的Keytruda，还是BMS和小野制药的Opdivo，现阶段的市场销售额都远远在阿斯利康的同类药物Imfinzi之上。尽管Imfinzi单药无法与两大巨头的同类产品抗衡，但值得注意的是，在PD-1/CTLA-4联合治疗方面，阿斯利康正在加速积累自身的竞争优势。

在2022年下半年，Imjudo与Imfinzi的联用方案获得了两项美国FDA的批准，分别为用于治疗IV期（转移性）非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者以及不可切除性肝细胞癌（HCC）成人患者。这两项新适应症也为Imfinzi和Imjudo的销量快速增长带来了明显助力，根据2023H1业绩报告，Imfinzi和Imjudo的半年销售收入合计为19.76亿美元，实现了大幅增长。

PD-1/CTLA-4联合治疗方案的临床潜力还在加速释放。今年以来，Imjudo和Imfinzi联用的多项重磅研究迎来积极结果，包括作为新辅助治疗晚期卵巢癌、作为一线治疗晚期HCC患者等，或将继续成为阿斯利康接下来业绩增长的催化剂。

行业观点分析认为，基于BMS和小野制药现有的专利布局，挑战者的结局已然板上钉钉，后者能够做的或许就是更好地估算各方面成本，并做出最合理的商业决定。或是已经看见PD-1与CTL4-A联用的耀眼未来，面对BMS的一诉再诉，阿斯利康这次选择果断出手，用5.1亿美元解决所有相关的专利纷争，一扫未来发展障碍，不失为明智之举。

制药巨头们落入的“专利陷阱”或将成为国内创新药企的前车之鉴。在国际专利及其相关专利家族中，BMS和小野制药的专利申请布局首先重点保护了与PD-1特异性结合的人单克隆抗体或其抗原结合部分的氨基酸序列。此外，相关专利还将保护的范围扩大至有含有该抗体的组合物、包含该抗体的免疫偶联物、表达载体、表达载体的宿主细胞以及PD-1抗体或其抗原结合部在其他癌症治疗中的适用情况。

业内专家曾经指出，我国与海外专利申请制度存在显著区别，国际专利保护的对象是“PD-1靶点”，而国内专利保护的则是“氨基酸序列”，这是国内PD-1类药物大量涌现的重要原因，也让这场海外PD-1专利大战并未烧至国内。但在国产创新药陆续出海的背景下，国内药企也将难以逃出BMS和小野制药建造的专利高墙。

当前，国产PD-1产品登陆美国市场似乎仅差“临门一脚”。君实生物和百济神州分别在今年6月和7月对外宣布，美国FDA已经完成了对其PD-1药物的生产现场核查。君实生物在公告中称，特瑞普利单抗鼻咽癌适应症在FDA的上市申请已经顺利完成了生产基地的许可前检查，其合作伙伴Coherus正在准备特瑞普利单抗在美国商业化的相关工作。

百济神州此前在一季度财报中表示，美国FDA正在审评对替雷利珠单抗用于二线治疗ESCC的上市申请，预计将在2023年取得相关监管决定。此外，恒瑞医药也在近日宣布，其卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼片的生物制品许可申请（BLA）已经正式获得美国FDA受理，适应症为用于不可切除或转移性肝细胞癌患者的一线治疗。这是继百济神州的替雷利珠单抗、君实生物的特瑞普利单抗，以及信达生物的信迪利单抗之后，第4款获得美国FDA受理的国产PD-1抑制剂。

朝着全球创新药最大的销售市场进发，是本土药企国际化的重要战略选择。但根据公开数据，BMS和小野制药近年来对国际专利及其同族陆续进行了全球化布局，其中在美国获得413天的延长期，专利到期日为2027年6月19日，在日本更是获得接近5年的延长期，专利到期日为2031年3月11日。如何在BMS和小野制药布局的严密专利到期前，跨越其保护范围，或将成为国内药企接下来一段时间内需要解决的燃眉之急。

编辑：陈淑文

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